一文寫出 黑色素瘤的（新）輔助治療

荷蘭臨床稽核科學研究所的 van Zeijl 數期對肺癌的（新近）專用療程進行了管理系統綜述，書評發列于在 European Journal of Surgical Oncology。

歐洲每年有數百人死于肺癌，其發病癥率仍逐年下降，目前 IIa-c 期和 III 期病變的 5 年求生率分別為 55～80% 和 40～78%，IV 期病變的 1 年求生率為 35～62%。對于 I-IIIb 期病變，手術仍是療程的基石，但無論如何改進術式，僅僅采用手術都很難進一步提低求生率，必需借助專用療程手段。

管理系統靶向療程和免疫療法已被猜測有效，科學研究者參考資料了從 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可動手術肺癌的就其 II/III 期臨床檢驗，以分析（新近）專用療程對低風險肺癌的。

專用療程

專用療程的臨床檢驗主要集里在移轉到淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期術后的病變，以外臨床檢驗針對低風險 II 期病變或 IV 期病變。療程方式以外低劑量、免疫療程、特異性、HIV、抗狂犬病 CTLA-4 免疫、抗狂犬病 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 類似物（參看三幅 1）。

三幅 1 肺癌管理系統療程的發展

1． 低劑量

盡管重排率僅為 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移轉到特質肺癌的標準低劑量程方案，里位求生為 5.6～11 年底。由于既往科學研究樣本量較小，DTIC 和 MTIC 的還有待進一步科學研究。

2． 免疫療程

免疫療法是通過觸發病變腫瘤線粒體、增強免疫；也來對抗狂犬病白血病，領域大環境較佳。由于肺癌是免疫原特質最強的白血病之一，數數十年該領域科學研究較廣， 1995 年特異性 a（IFNa）被首肯應用于專用療程，2011 年開始免疫則則會類似物逐漸興起，這些免疫療法有極低的重排率、較短的不止癥求生（PFS）和總求生（OS）。

1) 特異性

IFNa 療程早期肺癌的視覺效果并未給與猜測，FDA 首肯 IFNa 應用于專用療程是基于 1995 美國東部協作組的一項結果結果顯示 檢驗（RCT），該檢驗結果顯示低低劑量 IFNa 需要縮減無復愈演愈烈存（RFS）和 OS，但該科學研究的樣本量相對來說較?。╪ = 280）且科學研究結果顯示制劑口服很強。不久的 RCTs 和其他科學研究都沒能猜測 IFNa 能縮減遠期無移轉到求生（DMFS）和 OS。

該制劑不存在爭議的另一個原因就是其嚴重的口服作用嚴重降低了病變的求生質量。未來科學研究應致力于標識受益于 IFN 療程的亞組人群，以避免無獲利人群接受不必要的療程。目前辨認出聚乙二醇（IFN-a-2b）無論如何能縮減 IIb/III-N1 期和潰瘍型病變的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在進行或已完畢的低風險肺癌專用療程的 III 期臨床檢驗

1NCT01502696仍須T(2-4)bN0M0樣本量1200妥善處理2年PEG IFN-a 2b對應通過觀察特質科學研究西端OS, RFS, QoL, 口服完全R完畢整整20202NCT01274338仍須

IIIB/C 或 IV

樣本量

1545

妥善處理

1 年伊匹肌肉注射

對應1年低低劑量重組IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 口服

完全

C

完畢整整

2018

3

NCT00636168

仍須

III

樣本量

951

妥善處理

3 年伊匹肌肉注射

對應

雙盲

西端

OS, RFS, QoL, 口服

完全

F

完畢整整

2015

4

NCT02506153

仍須

III 或 IV

樣本量

1378

妥善處理

1 年帕母肌肉注射

對應

1 年低低劑量重組 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 口服

完全

R

完畢整整

2020

5NCT02362594仍須

III

樣本量

900

妥善處理

1 年帕母肌肉注射

對應

雙盲

西端

OS, RFS

完全

R

完畢整整

2023

6

NCT02388906

仍須

IIIB/C 或 IV

樣本量

800

妥善處理

1 年伊匹肌肉注射和雙盲也就是說納武肌肉注射

對應

1 年納武肌肉注射和雙盲也就是說伊匹肌肉注射

西端

OS, RFS

完全

C

完畢整整

2019

7

NCT01667419

仍須

III

樣本量

475

妥善處理

1 年威羅菲尼

對應

雙盲

西端

OS, RFS, QoL, 安全特質

完全

C

完畢整整

2020

8

NCT01682083

仍須

III

樣本量

852

妥善處理

1 年達迪羅尼或曲美替尼

對應

雙盲

西端

OS, RFS, 安全特質

完全

C

完畢整整

2018

標明

R-招攬，C-關閉，F-完畢，PEG-聚乙二醇化，IFN-特異性，

OS-總求生，RFS-無復愈演愈烈存，QoL-求生療程

2) HIV

肺癌HIV可游離持續特質的免疫重排以阻止移轉到。肺癌線粒體列于達不盡相同的就其蛋白質，最令人滿意的HIV是能包含所有就其蛋白質供蛋白質遞呈線粒體（APC）標識并游離確實的免疫；也。早期蛋白質異質特質和游離的免疫消除相對來說強于，此時HIV可能需要地起到作用。

利用骨髓線粒體產生的HIV是典型的異低劑量程，但制備這些HIV耗時很長，這給同種當是HIV的領域遺留下來了空間內。既往臨床檢驗結果顯示目前的同種當是HIV的佳，有些甚至可能有害，而骨髓HIV大環境較佳，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓棒狀狀線粒體（DC）療程 III/IV 期術后病變，6.4 年里位隨訪期進行時有 1/3 病變不止癥求生且超過 50% 的病變活。

3) 抗狂犬病 CTLA-4 免疫

線粒體口服 T 線粒體就其蛋白質 4（CTLA-4）是免疫則則會酶類似物，CTLA-4 結合 APC 能消除 T 線粒體功能性，進而弱化病變自身的免疫重排。伊匹肌肉注射可以阻斷 CTLA-4 作用，促進 T 線粒體酪氨酸和游離。臨床醫師需要提醒伊匹肌肉注射的過敏反應，最常見的不良重排以外發燒、結腸炎、皮質醇副重排（如垂體機能減退、甲狀腺炎等）、白癜風、瘙癢癥、紅疹和重度疲倦。

2010～2011 年兩項雙盲 III 期 RCTs 均結果顯示伊匹肌肉注射顯著提低 III-IV 期病變里位 OS，28.5% 的病變病因癥給與了控制。因此歐洲酒類該委員會（EMA）于 2011 年首肯伊匹肌肉注射應用于 III 和 IV 期必動手術肺癌病變的療程。目前有數項臨床檢驗仍在進行，以科學研究不盡相同低劑量伊匹肌肉注射針對不盡相同仍須病變的。

4) 抗狂犬病 PD-1 免疫

程序特質生還蛋白-1（PD-1）與 CTLA-4 類似，也是線粒體顆粒的 T 線粒體共消除酶。長整整組織里 PD-1 與其共價鍵 PD-L1 結合后需要消除主因的免疫；也，維持免疫耐受。肺癌線粒體列于達 PD-L1 需要消除 T 線粒體酪氨酸和游離，抗狂犬病 PD-1 免疫需要阻斷這一作用。

相比伊匹肌肉注射，抗狂犬病 PD-1 免疫的過敏反應較多于愈演愈烈但口服遠比，主要的過敏反應以外發燒、結腸炎、肝炎甚至肝衰竭、荷爾蒙病因癥、流行性感冒、腎功能性減退以及紅疹、瘙癢癥等毛發口服重排。

2015 年 EMA 首肯抗狂犬病 PD-1 免疫納武肌肉注射和帕母肌肉注射應用于療程必動手術的 IIIc 和 IV 期肺癌，年底底 FDA 首肯為首領域納武肌肉注射和伊匹肌肉注射療程早期肺癌?？茖W研究猜測納武肌肉注射顯著提低 BRAF 野生型病變的 OS 和 PFS，隨后科研人員卓有成效了數項就其臨床檢驗比較抗狂犬病 PD-1 免疫與抗狂犬病 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及抗狂犬病 PD-1 免疫應用于可動手術早期肺癌病變的，目前檢驗仍在進行。

5) BRAF 和 MEK 類似物

約 50% 的肺癌病變不存在 BRAF 突變，突變與年均有關。觸發的蘇氨酸嘌呤 BRAF 通過觸發絲裂原酪氨酸蛋白嘌呤（MAPK）通路在線粒體游離里起到極其重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸嘌呤。

科學研究結果顯示 BRAF 類似物威羅菲尼和達迪羅尼需要歸因于 III-IV 期 BRAF 突變的病變產生強烈的；也，但 6～8 年底后病變則會經常出現乙型肝炎和病因癥成果，這種乙型肝炎以外是由于 BRAF 再觸發或 MEK 突變（參看三幅 2）。

為首領域 BRAF 類似物和 MEK 類似物需要縮減 PFS 和 OS，增加重排率。常見的制劑副重排以外關節痛、疲倦、脫發、羞恥和發燒，BRAF 類似物還能歸因于膚受到影響，如紅疹、光敏、主因角化，甚至毛發。

三幅 2 BRAF 類似物愈演愈烈乙型肝炎的原理

新近專用療程

新近專用療程不僅能改善實體的病因，還能提低手術動手術率和漸進控制率，其需要通過檢測重排和術后病癥理進行分析，對新近專用療程不；也的病變可以改用更合適的妥善處理。低風險肺癌的新近專用療程還處在早期期里，以免疫療程為主，以外特異性、抗狂犬病 CTLA-4 免疫、抗狂犬病 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 類似物、T-VEC，就其臨床檢驗仍在進行里。

（T-VEC 是一種溶瘤病癥毒，2016 年被首肯應用于療程早期肺癌。T-VEC 需要在線粒體里復制并誘因這些線粒體產生粒線粒體-巨噬線粒體集落誘因因子（GM-CSF），當這些線粒體裂解時 GM-CSF 被拘押。）

小結

（新近）專用療程在早期肺癌的較佳招致了較廣的低度重視，大家都在翹首欣慰 III 期臨床檢驗的的測試結果，鑒于前期檢驗通過觀察到的不良事件嚴重影響病變生活質量，在低度重視 RFS 和 OS 的同時，也要重視求生質量的分析。

查看信源地址

出版人： 汪宇慧